Interakcje omeprazolu z innymi lekami

Omeprazol wchodzi w interakcje z innymi lekami dwiema głównymi drogami: zmieniając kwasowość żołądka, od której zależy wchłanianie niektórych substancji, oraz hamując wątrobowy enzym CYP2C19. Większość tych interakcji jest umiarkowana, ale kilka ma realne znaczenie kliniczne. Redakcja uporządkowała je według mechanizmu i praktycznej wagi.

Dwa mechanizmy interakcji

Pierwszy mechanizm jest farmakokinetyczny i dotyczy wchłaniania. Rozpuszczalność wielu leków zależy od pH: słabe zasady lepiej rozpuszczają się w środowisku kwaśnym. Gdy omeprazol podnosi pH żołądka, takie substancje trudniej przechodzą do roztworu i słabiej się wchłaniają. Z kolei dla niektórych związków nietrwałych w środowisku kwaśnym wyższe pH może, przeciwnie, zwiększyć biodostępność.

Drugi mechanizm jest metaboliczny. Omeprazol jest zarówno substratem, jak i inhibitorem enzymu CYP2C19, a w pewnym stopniu wpływa też na CYP3A4. Dlatego może zwiększać stężenie innych substratów CYP2C19 lub, w przypadku proleków, zmniejszać powstawanie ich postaci czynnej.

Trzecia, rzadsza droga to transportery. W przypadku metotreksatu przypuszcza się na przykład udział transporterów nerkowych, choć dokładny mechanizm interakcji nie został do końca wyjaśniony.

Wreszcie istnieją interakcje odwrotne: silne induktory enzymów (ryfampicyna, dziurawiec) obniżają stężenie omeprazolu i mogą osłabiać jego działanie, a silne inhibitory CYP2C19 i CYP3A4 (na przykład worykonazol) — je podwyższać.

Klopidogrel: najczęściej omawiana interakcja

Klopidogrel to prolek, który do przekształcenia w czynny metabolit wymaga CYP2C19. Omeprazol, hamując ten enzym, zmniejsza powstawanie postaci czynnej i osłabia działanie przeciwpłytkowe w badaniach farmakodynamicznych. Badanie populacyjne Juurlinka i współautorów (2009) powiązało łączenie klopidogrelu z IPP (poza pantoprazolem) z wyższym ryzykiem ponownego zawału.

Randomizowane badanie COGENT (Bhatt i wsp., 2010) nie wykazało istotnego wzrostu zdarzeń sercowo-naczyniowych przy łączeniu z omeprazolem, przy jednoczesnym zmniejszeniu liczby powikłań żołądkowo-jelitowych. Badanie zostało jednak przerwane przedwcześnie, a jego moc statystyczna w odniesieniu do zdarzeń sercowych jest ograniczona.

Z tego względu FDA i EMA utrzymują w charakterystykach klopidogrelu zalecenie unikania jednoczesnego stosowania z omeprazolem i esomeprazolem. Jeśli pacjent przyjmujący klopidogrel wymaga gastroprotekcji, kardiolodzy i gastroenterolodzy często wybierają pantoprazol, który w mniejszym stopniu wpływa na CYP2C19.

Ta interakcja nie dotyczy tikagreloru i prasugrelu, które nie zależą od CYP2C19 w takim stopniu jak klopidogrel. Aspirynę z omeprazolem także łączy się bez problemów — przeciwnie, to połączenie jest standardem gastroprotekcji w grupach ryzyka.

Leki wrażliwe na kwasowość

Niektóre leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol w kapsułkach) wymagają do wchłaniania środowiska kwaśnego i podczas stosowania omeprazolu ich stężenie może się istotnie obniżać. Leki przeciwretrowirusowe atazanawir i rylpiwiryna również zależą od kwasowości; nelfinawir jest przeciwwskazany do łączenia z omeprazolem zgodnie z jego charakterystyką.

Szereg onkologicznych leków celowanych (w tym niektóre inhibitory kinaz tyrozynowych, jak erlotynib i dazatynib) gorzej się wchłania przy podwyższonym pH, co może obniżać skuteczność leczenia. W takich przypadkach onkolog ocenia konieczność stosowania IPP i w miarę możliwości wybiera alternatywy.

Mykofenolan mofetylu podczas stosowania IPP wykazuje niższą ekspozycję czynnego metabolitu. Lewotyroksyna w tabletkach również gorzej się wchłania przy obniżonej kwasowości, dlatego u pacjentów rozpoczynających długotrwałe przyjmowanie omeprazolu lekarz może po kilku tygodniach skontrolować TSH.

W przypadku digoksyny efekt jest odwrotny: podwyższenie pH zmniejsza jej hydrolizę kwasową i stężenie może rosnąć. Jest to szczególnie istotne u osób starszych, u których digoksyna ma wąskie okno terapeutyczne, a hipomagnezemia podczas stosowania IPP dodatkowo zwiększa ryzyko zaburzeń rytmu.

Interakcje metaboliczne i wąskie okno terapeutyczne

Omeprazol zwiększa stężenie diazepamu i innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP2C19, co może nasilać sedację. W przypadku citalopramu i escitalopramu organy regulacyjne zalecają ostrożność w doborze dawek przy łączeniu z inhibitorami CYP2C19 ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT.

Metotreksat w wysokich dawkach (schematy onkologiczne) to odrębna sytuacja: opisano przypadki wzrostu jego stężenia i toksyczności podczas stosowania IPP, a charakterystyki zalecają rozważenie czasowego odstawienia omeprazolu. W przypadku niskich dawek reumatologicznych znaczenie kliniczne jest mniejsze, ale kontrola badań pozostaje obowiązkowa.

Takrolimus — lek immunosupresyjny po przeszczepie — może się kumulować podczas stosowania omeprazolu, zwłaszcza u osób wolno metabolizujących przez CYP2C19. Transplantolodzy w takich przypadkach częściej kontrolują stężenie leku we krwi. W przypadku fenytoiny i warfaryny opisano niewielkie zmiany, które zwykle kontroluje się standardowymi metodami (stężenie leku, INR).

Cylostazol i niektóre inne substraty CYP2C19 również mogą zmieniać stężenie. Zasada ogólna: przepisując omeprazol osobie, która już przyjmuje leki o wąskim oknie terapeutycznym, lekarz lub farmaceuta powinien sprawdzić interakcje.

Składniki odżywcze i suplementy

Dla osób przyjmujących suplementy najważniejsze interakcje dotyczą minerałów i witamin. Żelazo niehemowe z pożywienia i większości preparatów żelaza gorzej się wchłania przy obniżonej kwasowości, co wykazali między innymi Hutchinson i współautorzy (2007). Podczas leczenia niedoboru żelaza w trakcie stosowania IPP skuteczność preparatów doustnych może być niższa, a lekarz może zmienić postać lub drogę podania.

Wapń w postaci węglanu wymaga kwasu do rozpuszczenia, natomiast cytrynian wapnia zależy od niego w mniejszym stopniu. Dla osób długotrwale przyjmujących omeprazol i wymagających wapnia cytrynian może być bardziej racjonalnym wyborem.

• Żelazo— zmniejszenie wchłaniania żelaza niehemowego.
• Węglan wapnia— gorzej się rozpuszcza; cytrynian jest mniej zależny od kwasu.
• Witamina B12 z pożywienia— gorzej się uwalnia; krystaliczna B12 w suplementach nie zależy od kwasu.
• Magnez— ryzyko hipomagnezemii przy długotrwałym przyjmowaniu IPP.
• Dziurawiec— obniża stężenie omeprazolu.

W odniesieniu do alkoholu, kawy i odżywek sportowych nie opisano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych z omeprazolem, ale produkty te mogą same nasilać refluks, obniżając skuteczność leczenia na poziomie objawów.

Wnioski redakcji

Interakcje omeprazolu wiążą się głównie z podwyższeniem pH żołądka i hamowaniem CYP2C19. Największe znaczenie kliniczne mają połączenia z klopidogrelem, lekami wymagającymi kwasu do wchłaniania, metotreksatem w wysokich dawkach, takrolimusem i digoksyną.

W przypadku suplementów praktyczny wniosek jest prosty: przy długotrwałym przyjmowaniu IPP warto monitorować gospodarkę żelaza, B12 i magnezu, a wapń wybierać w postaci cytrynianu.

Polecamy również przeczytać „Omeprazol: mechanizm działania”, „Badania podczas przyjmowania omeprazolu” oraz „Interakcje kwasu acetylosalicylowego (niskie dawki) z innymi lekami”.

Bibliografia

1. Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ. 2009;180(7):713–718.
2. Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med. 2010;363(20):1909–1917.
3. Hutchinson C, Geissler CA, Powell JJ, Bomford A. Proton pump inhibitors suppress absorption of dietary non-haem iron in hereditary haemochromatosis. Gut. 2007;56(9):1291–1295.
4. Freedberg DE, Kim LS, Yang YX. The risks and benefits of long-term use of proton pump inhibitors: expert review and best practice advice from the American Gastroenterological Association. Gastroenterology. 2017;152(4):706–715.
5. Shin JM, Sachs G. Pharmacology of proton pump inhibitors. Curr Gastroenterol Rep. 2008;10(6):528–534.
6. US Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: Low magnesium levels can be associated with long-term use of proton pump inhibitor drugs (PPIs). 2011.