GHRP-2 a ryzyko onkologiczne: co mówią badania

Pytanie „czy GHRP-2 nie wywołuje raka” zadawane jest często, a odpowiedzi na nie w internecie są zwykle skrajne: od „peptydy są całkowicie bezpieczne” po „gwarantowana onkologia”. Nie istnieją bezpośrednie, długoterminowe badania ryzyka onkologicznego właśnie GHRP-2 u ludzi. Dlatego redakcja przeanalizowała, co wiadomo o mechanizmach, poprzez które substancja ta teoretycznie może wpływać na wzrost guzów, oraz jakie dane pośrednie są dostępne w literaturze naukowej.

Skąd w ogóle bierze się to pytanie

GHRP-2 to syntetyczny heksapeptyd, agonista receptora greliny GHS-R1a. Po dostaniu się do organizmu pobudza on przysadkę do wyrzutu hormonu wzrostu, a ten z kolei zwiększa wytwarzanie insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) w wątrobie i innych tkankach. Oba te hormony są sygnałami do wzrostu i podziału komórek.

Każda substancja pobudzająca wzrost komórek może teoretycznie przyspieszać także wzrost już istniejących komórek nowotworowych. Właśnie dlatego czynny nowotwór złośliwy jest przeciwwskazaniem do terapii somatropiną, a czujność onkologiczna towarzyszy całej grupie leków wpływających na oś hormonu wzrostu.

Ważne jest rozróżnienie dwóch odrębnych pytań. Pierwsze — czy substancja może spowodować powstanie guza w zdrowych tkankach (inicjacja). Drugie — czy może przyspieszyć wzrost guza, który już istnieje, być może jeszcze niezdiagnozowanego (promocja). W przypadku hormonów wzrostu większość dyskusji naukowej dotyczy właśnie drugiego scenariusza.

W przypadku GHRP-2 dochodzi jeszcze jeden niuans: receptor, na który działa, wykryto w niektórych guzach. Teoretycznie możliwy jest zatem także bezpośredni wpływ na komórki nowotworowe, niezależny od hormonu wzrostu.

Oś hormon wzrostu — IGF-1 a wzrost komórek

IGF-1 działa poprzez własny receptor IGF-1R, uruchamiając szlaki sygnałowe PI3K/Akt i MAPK. Szlaki te pobudzają podział komórek i hamują apoptozę — zaprogramowaną śmierć komórek, będącą jednym z naturalnych mechanizmów ochrony przed rakiem.

Badania epidemiologiczne wiążą wyższe stężenia IGF-1 we krwi z nieco wyższym ryzykiem niektórych rodzajów raka. Prospektywne badanie Chana i współautorów (1998) w czasopiśmie Science wykazało związek wysokiego IGF-1 z ryzykiem raka gruczołu krokowego. Metaanaliza Renehana i współautorów (2004) w The Lancet potwierdziła związek dla raka prostaty oraz przedmenopauzalnego raka piersi.

Związek nie jest równoznaczny z przyczynowością, a opisane zmiany ryzyka są umiarkowane. Dane te zgadzają się jednak z odwrotną obserwacją: u osób z zespołem Larona, u których z powodu mutacji receptora hormonu wzrostu IGF-1 jest bardzo niski, rak niemal się nie zdarza (Guevara-Aguirre i wsp., 2011).

Akromegalia — stan długotrwałego nadmiaru hormonu wzrostu — również wiąże się ze zwiększoną częstością polipów i nowotworów jelita grubego, dlatego takim pacjentom zaleca się badania przesiewowe metodą kolonoskopii. Dane te dotyczą lat znacznego nadmiaru hormonu, a nie krótkotrwałej stymulacji.

Przegląd Boguszewski i Boguszewski (2019) w Endocrine Reviews podsumowuje: związek osi hormon wzrostu — IGF-1 z onkogenezą jest biologicznie prawdopodobny, ale ryzyko kliniczne zależy od czasu ekspozycji, stężenia IGF-1 oraz czynników indywidualnych.

Co mówią dane o terapii hormonem wzrostu

Ponieważ nie ma bezpośrednich danych dotyczących GHRP-2, najbliższym źródłem informacji są obserwacje pacjentów, którzy przez dziesięciolecia otrzymywali hormon wzrostu w celach medycznych. Dane te dotyczą kontrolowanych dawek i regularnego monitorowania IGF-1.

Ogólnie przy terapii somatropiną u pacjentów bez wywiadu onkologicznego duże rejestry nie wykazały przekonującego wzrostu ogólnej częstości raka. Pacjenci ci otrzymywali jednak dawki mające na celu normalizację IGF-1, a nie jego podwyższenie powyżej normy.

Sytuacja, w której zdrowa osoba z prawidłowym stężeniem hormonu wzrostu dodatkowo pobudza jego wydzielanie, zasadniczo różni się od terapii zastępczej. Badania, które oceniłyby ryzyko onkologiczne takiego scenariusza w długiej perspektywie, nie istnieją.

Warto pamiętać również o tym, że GHRP-2 wywołuje impulsowy, a nie stały wzrost hormonu wzrostu. Nie wiadomo, jak wpływa to na średnie stężenie IGF-1 przy długotrwałym, powtarzanym stosowaniu, ponieważ odpowiedź przysadki może z czasem słabnąć.

Receptor greliny w tkance guza

Receptor GHS-R1a oraz jego skrócony wariant GHS-R1b wykryto w komórkach szeregu guzów, w tym prostaty, piersi, jajników, trzustki i guzów neuroendokrynnych. Grelina i jej analogi w badaniach laboratoryjnych są w stanie wpływać na proliferację takich komórek.

Wyniki tych prac są sprzeczne. Przegląd Chopin i współautorów (2012) w Endocrine Reviews opisuje zarówno pobudzanie, jak i hamowanie wzrostu komórek nowotworowych w zależności od typu guza, stężenia i warunków eksperymentu. Przeniesienie tych danych na człowieka stosującego peptyd jest obecnie niemożliwe.

Pośrednich danych klinicznych dostarczają badania anamoreliny — doustnego agonisty tego samego receptora — u pacjentów z rakiem płuca i kacheksją. W randomizowanych badaniach ROMANA 1 i ROMANA 2 (Temel i wsp., 2016) lek zwiększał masę ciała, a wyraźnych sygnałów przyspieszenia wzrostu guza w okresie obserwacji nie stwierdzono.

Badania te trwały jednak około 12 tygodni, prowadzono je w specyficznej grupie pacjentów i nie były przeznaczone do oceny długoterminowego ryzyka onkologicznego. Dlatego nie mogą stanowić „certyfikatu bezpieczeństwa” dla stosowania GHRP-2 przez zdrowe osoby.

Luki w dowodach i praktyczne wnioski

Podsumowując, redakcja wyróżnia kilka kluczowych luk, przez które udzielenie jednoznacznej odpowiedzi jest niemożliwe:

• brak długoterminowych badań klinicznych GHRP-2 u zdrowych osób;
• nie wiadomo, jak powtarzane stosowanie wpływa na średnie stężenie IGF-1 w ciągu miesięcy i lat;
• dane o bezpośrednim wpływie na komórki nowotworowe pochodzą głównie z badań in vitro i są sprzeczne;
• produkty z szarej strefy mogą zawierać zanieczyszczenia lub inne substancje, których ryzyko w ogóle nie zostało ocenione.

Jednocześnie logika biologiczna i dane dotyczące osi hormon wzrostu — IGF-1 dają podstawy do ostrożności. Najbardziej narażone grupy to osoby z wywiadem onkologicznym, dziedziczną skłonnością do raka, obecnymi polipami jelita lub łagodnymi guzami, które mogą mieć receptory dla czynników wzrostu.

W medycynie podejście jest jednoznaczne: czynny guz jest przeciwwskazaniem do jakiejkolwiek stymulacji osi hormonu wzrostu. Zasadę tę stosuje się także do testów diagnostycznych z sekretagogami.

Jeśli dana osoba stosowała już podobne substancje, najlepszym rozwiązaniem będzie szczera rozmowa z lekarzem: pozwoli to dobrać odpowiednie badania przesiewowe stosownie do wieku i czynników ryzyka.

Wnioski redakcji

Nie ma bezpośrednich dowodów na to, że GHRP-2 wywołuje raka u ludzi, ale tak samo nie ma dowodów na jego bezpieczeństwo onkologiczne przy długotrwałym stosowaniu. Brak danych nie jest równoznaczny z brakiem ryzyka.

Ryzyko teoretyczne wiąże się przede wszystkim z podwyższeniem hormonu wzrostu i IGF-1, co może sprzyjać wzrostowi już istniejących guzów, a także z możliwym działaniem na receptory greliny w tkance guza.

U osób z wywiadem onkologicznym lub podwyższonym ryzykiem jakakolwiek stymulacja osi hormonu wzrostu poza nadzorem medycznym jest szczególnie niepożądana.

Polecamy również zapoznać się z naszymi materiałami o GHRP-6 i ryzyku onkologicznym, o wpływie GHRP-2 na gospodarkę węglowodanową oraz o mitach dotyczących tego peptydu.

Bibliografia

1. Chan JM, Stampfer MJ, Giovannucci E, et al. Plasma insulin-like growth factor-I and prostate cancer risk: a prospective study. Science. 1998;279(5350):563–566.
2. Renehan AG, Zwahlen M, Minder C, et al. Insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF binding protein-3, and cancer risk: systematic review and meta-regression analysis. Lancet. 2004;363(9418):1346–1353.
3. Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transl Med. 2011;3(70):70ra13.
4. Swerdlow AJ, Higgins CD, Adlard P, Preece MA. Risk of cancer in patients treated with human pituitary growth hormone in the UK, 1959–85: a cohort study. Lancet. 2002;360(9329):273–277.
5. Carel JC, Ecosse E, Landier F, et al. Long-term mortality after recombinant growth hormone treatment for isolated growth hormone deficiency or childhood short stature: preliminary report of the French SAGhE study. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(2):416–425.
6. Boguszewski CL, Boguszewski MCDS. Growth hormone's links to cancer. Endocr Rev. 2019;40(2):558–574.
7. Chopin LK, Seim I, Walpole CM, Herington AC. The ghrelin axis — does it have an appetite for cancer progression? Endocr Rev. 2012;33(6):849–891.
8. Temel JS, Abernethy AP, Currow DC, et al. Anamorelin in patients with non-small-cell lung cancer and cachexia (ROMANA 1 and ROMANA 2): results from two randomised, double-blind, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2016;17(4):519–531.